Wien (OTS) – Forschende der Medizinischen Universität Wien haben
einen bisher
wenig beachteten Mechanismus bei metastasiertem Darmkrebs
beschrieben: Ein wichtiger Angriffspunkt bestehender Therapien, der
sogenannte Epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR, dürfte nicht nur
auf Krebszellen selbst wirken. Die Studie zeigt, dass EGFR auch
bestimmte Immunzellen im Umfeld des Tumors beeinflusst – und dadurch
mitbestimmt, wie gut die körpereigene Abwehr gegen den Tumor vorgehen
kann. Die Ergebnisse wurden aktuell im Journal Cell Death &
Differentiation veröffentlicht.
Metastasierter Darmkrebs zählt weltweit zu den häufigsten
krebsbedingten Todesursachen. Für bestimmte Patient:innen stehen
bereits zielgerichtete Therapien zur Verfügung, die den Epidermalen
Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR blockieren. EGFR ist eine Art
Empfangsstelle auf der Zelloberfläche, über die Zellen
Wachstumssignale aufnehmen können. Bei mehreren Krebsarten spielt
dieser Signalweg eine wichtige Rolle.
Bei Darmkrebs werden EGFR-hemmende Antikörper bereits eingesetzt,
vor allem bei Patient:innen ohne bestimmte KRAS-Mutationen.
Allerdings sprechen nicht alle Betroffenen ausreichend auf diese
Behandlung an. Zudem können Tumoren im Verlauf der Therapie
widerstandsfähig werden. Die Ursache dafür ist bisher nur teilweise
verstanden.
Zwtl.: Immunzellen als wichtiger Teil der Therapiewirkung
Das Forschungsteam um Maria Sibilia vom Zentrum für
Krebsforschung der MedUni Wien und dem Comprehensive Cancer Center
der MedUni Wien und des AKH Wien untersuchte nun, welche Rolle EGFR
in bestimmten Immunzellen spielt. Im Mittelpunkt standen sogenannte
myeloide Zellen. Dazu gehören unter anderem Makrophagen, die im
Körper normalerweise Krankheitserreger oder geschädigtes Gewebe
beseitigen. Im Umfeld eines Tumors können sie aber auch eine
gegenteilige Rolle einnehmen und das Tumorwachstum begünstigen.
Die Untersuchungen in präklinischen Modellen, ergänzt durch
moderne Einzelzell- und Proteomanalysen sowie Daten aus
Patient:innenkohorten, zeigten ein klares Muster: Wenn EGFR gezielt
in diesen myeloiden Zellen ausgeschaltet wurde, wuchsen die Tumoren
deutlich langsamer. Wurde EGFR dagegen nur in den Darmtumorzellen
selbst entfernt, zeigte sich kein vergleichbarer therapeutischer
Effekt.
Das spricht dafür, dass EGFR-gerichtete Therapien nicht
ausschließlich dadurch wirken, dass sie Krebszellen direkt
beeinflussen. Ein wesentlicher Teil der Wirkung könnte darüber
laufen, dass das Immunsystem im Tumorumfeld verändert wird.
Zwtl.: Tumorumfeld wird für Abwehrzellen günstiger
Durch die gezielte Ausschaltung von EGFR in myeloiden Zellen
wurden weniger Stoffe gebildet, die normalerweise T-Zellen bremsen. T
-Zellen sind zentrale Abwehrzellen des Immunsystems und können
Krebszellen erkennen und bekämpfen. Wird ihre Aktivität im Tumor
unterdrückt, kann der Tumor leichter wachsen.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass EGFR in myeloiden Zellen ein
zentraler Regulator der tumorfördernden Immunlandschaft ist“, sagt
Studienleiterin Maria Sibilia. „In dieser Studie haben wir einen
unerwarteten Mechanismus entdeckt, der den therapeutischen Effekten
der Anti-EGFR-Behandlung bei Darmkrebs zugrunde liegt. Anstatt
hauptsächlich über Tumorzellen zu wirken, zeigen die Ergebnisse, dass
EGFR in myeloiden Zellen eine tumorfördernde Mikroumgebung schafft.“
Zwtl.: Weniger tumorfördernde Makrophagen
Besonders deutlich war der Effekt bei bestimmten Untergruppen von
Makrophagen. Diese Immunzellen können im Tumor eine schützende
Umgebung für Krebszellen schaffen und werden mit einem ungünstigeren
Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht. In der Studie gingen diese
tumorfördernden Makrophagen zurück, wenn EGFR in myeloiden Zellen
ausgeschaltet wurde.
Gleichzeitig veränderten sich wichtige Entzündungssignale im
Tumor. Dadurch änderte sich auch die Kommunikation zwischen
verschiedenen Immunzellen. Insgesamt wurde das Umfeld des Tumors
weniger unterdrückend für die körpereigene Immunabwehr.
Zwtl.: THBS1 als möglicher Hinweisgeber für den Krankheitsverlauf
Das Forschungsteam identifizierte außerdem das Protein
Thrombospondin-1, kurz THBS1, als wichtigen Botenstoff. THBS1 wird
von myeloiden Zellen freigesetzt und kann mit T-Zellen in Kontakt
treten. Die Analysen zeigten, dass EGFR-Signale die Bildung von THBS1
beeinflussen.
Daten von Darmkrebspatient:innen zeigten zudem: Hohe Mengen von
EGFR und THBS1 waren mit einem ungünstigeren Krankheitsverlauf
verbunden. THBS1 könnte daher künftig als möglicher Biomarker weiter
untersucht werden – also als messbarer Hinweis darauf, wie sich die
Erkrankung entwickelt oder wie das Tumorumfeld beschaffen ist.
Zwtl.: Neuer Ansatzpunkt für künftige Therapien
Die Studie legt nahe, dass künftige Therapien bei metastasiertem
Darmkrebs nicht nur direkt auf Krebszellen zielen sollten. Auch
bestimmte Immunzellen im Tumorumfeld könnten ein wichtiger
Angriffspunkt sein.
„Unsere Studie zeigt, dass die gezielte Beeinflussung von EGFR-
Signalen in bestimmten Immunzellen eine vielversprechende neue
Behandlungsstrategie bei metastasiertem Darmkrebs darstellen könnte“,
so Maria Sibilia.
Publikation: Cell Death & Differentiation
EGFR deletion in myeloid cells reprograms the immunosuppressive
landscape of colorectal cancer
Ourania Fari, Angelika Neuhofer, Martin Holcmann, Tatiana
Chontorotzea, Iros Barozzi, Thomas Mohr, Bernadette Blauensteiner,
Dana Krauß, Yu-Tian Xiao, Michaela Lang, Dario L. Frey, Barbara Helm,
Ursula Klingmüller, Matthias Farlik & Maria Sibilia
https://doi.org/10.1038/s41418-026-01774-x
